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现场核查中常见的伦理问题——李树婷主任在DIA研讨班的演讲

2016年11月15日来自:药物临床试验网 作者: 点击:
我要操作
2016年11月8日,中国医学科学院肿瘤医院GCP中心李树婷主任,在“FDA/DIA GCP检查及数据可靠性研讨班”上发表了《现场核查中常见的伦理问题》的主题演讲。
 
李主任说,伦理委员会成员在做伦理审查时,不但有过多方面学习,也被检查过多次,大的机构伦理委员会还曾经过很多次培训。但是,现场核查时发现,临床试验过程中依然存在国内外较普遍的错误,并都是较常见且不该发生的问题。
 
知情同意书(ICF )方面问题:
 
临床试验中,若修改知情同意书太频繁,版本太多,而临床试验时间较久时,则知情同意书新版本签字不合格的情况较多。因为期间会穿插很多次访视,一位受试者签多次知情同意书很难,所以知情同意书签署问题上的违背就较多。若知情同意书更新多于三版,出错几率就会较高,成为高危因素。容易出现家属代签、记录时间不规范、未获得再知情的情况未告知伦理委员会等问题。
 
目前,有些知情同意书即使通过伦理审查,但仍然存在内容不规范问题。经常会发现研究者的电话是非24小时联系的座机号码。没有伦理委员会电话,或伦理委员会电话填写错误的情况也有发生。这会使受试者遇到问题,无法联系到相关人员。
 
知情同意书对PK采血等试验受试者补偿金、发放方式等未提及;患者需要支付但可以免费的费用没有被告知等问题也很常见,有时试验结束时问题才被发现。知情同意书上若没有补偿方式,受试者可能没得到补偿就已经出组。对于肿瘤药试验的受试者,甚至可能已经去世也未得到补偿。有些伦理委员会在细节上审查并非很细致,那么,患者的权利则没有得到保证。
 
伦理审查过程中的问题(操作及SOP)
 
伦理审查过程中,存在新方案或方案的重大修改时,未通过伦理的委员会会议审查,仅通过备案快审,实际操作与SOP 不符的情况。投票记录、签字形式不规范;伦理递交资料不完整、有遗漏、有错误;伦理批文有错误;投票记录、签字形式不规范的情况也时有发生。

临床试验操作程序也存在问题。在试验操作过程中,研究者通常会基于临床诊疗形式对患者进行检查,有些检查尚未签知情同意书便已开始。而有些研究者为减少筛查失败率,会在常规筛查后再签知情同意书。另外,还存在研究协议在伦理会审批通过之前已经签署、国外药企在未获得遗传办批件时开始入组等问题。

大部分伦理委员会在年度报告跟踪审查方面都较容易发生问题,很多药厂对年度审查也不够重视,往往忽略而经常超期。所以,目前超时递交研究报告不做说明、年度报告审查没有记录等非常普遍。对年度审查有明确SOP、工作到位的伦理委员会在2-3个月前,会提前发出提醒信件,告知伦理审查时间即将到期,提示尽早进行研究审查。

伦理委员会对安全性报告的处理措施

SAE报告方面的问题

有些伦理委员会在SOP里没有清晰的SAE定义,如何操作并不明确。所以,有的药厂会遵循自己的SOP规定。若药厂的SOP 也没有规定清楚,这个环节则会出现很多问题。如递交的SAE报告内容不规范、不完整;SAE报告判断有疑问;伦理委员会对所接受的SAE报告处理记录不完整,未见伦理委员会审阅SAE的记录;申办方、研究者对某些新发的SAE重视程度不够,没有及时更新的新药的认识等。由于对SAE报告的轻视,使受试者处于潜在的风险中。

众所周知SAE应该在首次、随访、总结三个阶段报告,检查时发现很多SAE只有首次报告,而有些CRA为了减少工作量,还会把随访和总结报告放在一起。现场核查时经常发现伦理委员会对SAE处理不完整的情况。其他中心和自己中心出现的SAE在伦理委员会上报告时应有记录,但伦理委员会的会议记录上通常找不到。对于这种情况,以后伦理委员会应该更加认真。

无论研究者、申办者对SAE报告的阅读程度至关重要,若不认真阅读,对于日后发生的安全性问题难以防范。有的伦理委员会接收了错误的SAE报告却未发现问题,而此时的受试者则处于风险之中。所以,希望以后伦理委员会在接受SAE报告和处理问题时,认真仔细的阅读。

方案偏离/违背(PD/PV)的报告和记录问题

在检查中经常发现,伦理委员会没有对方案偏离和违背报告程序的SOP,而国内药厂也没有相关SOP,双方在这个环节上都有所缺失。所以,经常出现整个试验过程中从未向伦理委员会报告PD/PV,PD/PV没有任何记录的情况;也有伦理委员会对多次上报的PD/PV没有采取措施建议的情况。

临床试验中PD/PV是说明临床试验中潜在发生的问题,忽视了这些问题,或带着这些问题继续试验,试验质量和受试者所面临的风险着实令人担忧。

自2003年GCP颁布,20年来全国建立了400多个独立伦理委员会。我国机构均须通过认证,所以,这些伦理委员会至少经历过一次CFDA对机构的现场核查,SOP符合要求、伦理委员会人员构成符合规范。但是,经过这么多年的发展,是什么原因使伦理审查方面依然存在很多问题?伦理委员会的人员构成和操作环节也存在很多不规范之处?从日常监督和措施上是否有哪些方面我们没有做好?

我国伦理委员会大部分在医院机构内,有些管理职能,类似于医院的部门。受医院内部干扰较大,缺乏独立性。在与申办方交流时,有些官僚主义,不容易接受意见和问题反馈,通常对来自申办方的质疑没有给予应有的重视。学习过程中,不够积极主动。伦理委员会的组成结构虽然符合要求,但委员水平有待提高。

其实,SOP固然重要,但是在SOP 执行中的监督和检查也至关重要。虽然SOP符合要求,但在实际操作中并未按照其执行。而事实上,伦理委员会在实际操作过程中缺少日常检查!

我国没有伦理委员会的认证,有些伦理委员会获得了国外认证,但属于自愿行为,尚未形成统一要求。目前,伦理委员会缺乏日常监督和管理。伦理委员会的自我监督,真正落实在日常工作当中,实施在每个环节,力度远远不够,应有部门对其进行监督管理。有些区级药监局虽有日常检查,但并不针对伦理委员会;各级卫计委均未对伦理委员会有过监督或管理要求。伦理委员会可能接受的检查机会较少,只有在机构申请、复核,项目的现场核查时会被CFDA抽查。

现在日常的三级检查对于伦理委员会还是有所震动,每次发现的伦理问题,都是今后可以自己改造的。伦理委员会审批质量的监督是每个人的责任!应建立受试者,CRA、CRC、研究者、政府有关部门联合的社会监督和管理机制!实际上,伦理委员会的管理是一个较大的挑战!对伦理委员会的监督和改进是一个重大问题!

首先,伦理委员会对于质量的控制要有一个自我检查和完善的体制、系统。另外,专业协作组之间可以互相学习和完善,临床试验过程当中,申办方、CRO也应该协助伦理委员会完善。伦理委员会还要有接受各方的检查和指导的自觉意愿,在学习过程当中不断成长。

我国的临床试验进入了加速开发期,今后的十年,应该是中国新药更加繁荣的十年。新药临床试验数量大幅增加,越来越多的创新药物也将进入临床试验。对于试验增长数量和新药创新程度,能否承担如此艰巨的任务、是否能够承担起保护受试者权益和安全的责任,对伦理委员会来说是今后面临的挑战。

伦理委员会有责任自我检查和完善,对于伦理委员会来说,并非仅仅解决现场核查中发现的问题这么简单,而是要强调今后在临床试验中是否能够承担起伦理委员会应该承担的责任!
 
(责任编辑:DRUGGCP.NET)
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