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药品注册申报资料格式,通用是否有必要?

2016年07月28日来自:药物临床试验网 作者: 点击:
我要操作

欧盟、日本和美国在1990年共同成立了人用药品注册技术要求国际协调组织——ICH。该组织由欧美日三方的药品监管机构和药企联合会的高级技术专家组成,以最新的医药科学为理论基础,制订技术指导原则,协调统一药品上市标准。2000年,在24个有关药品安全性、有效性和质量可控性的技术指导原则陆续出台后,ICH发布了对注册申报文件格式的指导原则CTD (CommonTechnical Document,通用技术文件)。
根据ICH的协调理念和CTD的通用方针,ICH各国内的所有人用药品(包括化学药、生物药、植物药,原研药、仿制药)的每项注册申报(包括申报临床和申报上市,以及上市后监管各阶段)都采用统一的文件格式。每个文件都可以在CTD的分级排列编码标题框架中找到固定位置,这个位置不因注册药品的种类而变,不同国家的不同药品的相同文件因而在研究数据报告之上具有相同的编码和标题。完整的CTD由三层五个模块组成(如图)。除了管理性文件的模块1保留地区特色外,技术文件包括综述性文件的模块2,和质量、非临床及临床的模块3、4和5等四个模块,在ICH范围内通用。三层中文件篇幅和文件数自上而下递增,结构清晰简洁,易于溯源数据结论和引用参考信息

CTD指导原则指出,注册文件必须符合ICH公布的安全性、有效性和质量可控性各项技术要求,从而实现了药品上市技术标准在内容与形式上的统一。CTD的实施规范了注册文件的格式,简化了申报和审批的流程,提高了信息的管理效率,同时指导了药品的研发策略,缩短了药品从实验室到病床的时间,加强了产品的技术交流,使欧美日三方的制药业在短短25年内取得了显著的发展。在加拿大和瑞士两个新成员加入后,ICH以不到世界总人口四分之一的32个国家,囊括了全球四分之三以上的药品研发、制造和市场,成为国际先进医药业的主流。
中国政府和制药业一直在努力向世界先进水平接轨,监管部门更在强化制度建设。食药监总局2016年80号文《化学药品新注册分类申报资料要求》,集2007年《药品注册管理办法》附件2、2010年387号文、2015年737号文、2016年51号文之大成,并加以提高。80号文因而成为中国化学药品注册申报文件的最新最高标准,同时也允许境外产品直接按照除了模块1外的ICH全套CTD技术文件进行注册申报。
但是中国药品尚未在国际医药界拥有相应地位的主要原因,除了产品质量问题外,还包括注册文件系统与国际现行规则不匹配。对于新注册分类的5大类化学药品,80号文要求分别按两套文件系统进行申报。两套系统分别适用于1、2、3、5.1类药品和4、5.2类药品。两套注册文件系统各自具备CTD的某些特征元素,质量部分的编码标题大体符合ICH CTD的规则,但具体规则特别在非临床和临床方面与ICH的规则有一定差距,并且两套系统之间存在显著区别(主要差别见下表)。

比较项目

ICH CTD

第一套注册文件系统

第二套注册文件系统

适用范围

化学药、生物药、植物药、原研药、仿制药

化学药1、2、3、5.1类

化学药4、5.2类

构架

5模块(地区性、综述、质量、非临床、临床)

5部分(概要、信息汇总表、质量、非临床、临床)共34项资料

3部分(概要、原料药、制剂)共16项资料

分级排列

所有技术文件(模块2、3、4、5)

质量文件分级排列,非临床及临床文件不分级排列

质量文件分级排列,非临床及临床文件不分级排列

综述和信息汇总表

所有模块2有文件数和篇幅限制

质量信息汇总表无篇幅限制

质量信息汇总表无篇幅限制

质量综述

从模块3溯源

从模块3溯源

未明确溯源

非临床综述

总结性表格和文字综述

有信息汇总表和综述

限于特殊制剂,有信息汇总表无综述

临床综述

文字综述为主,以试验性质分

有信息汇总表和综述

限于生物等效性试验,有信息汇总表无综述

参考文献库

设于模块3、4、5中,提交全文

无参考文献库

临床有参考文献库,不提交全文,质量和非临床无参考文献库

非临床资料

以试验为单位,研究报告中包括研究方案

包括试验资料和文献资料

限于特殊制剂

临床资料

以试验为单位,研究报告中包括研究方案、统计数据库、伦理、知情同意书

不以试验为单位,研究报告与研究方案、统计数据库、伦理、知情同意书等并列

限于生物等效性试验,研究报告中包括研究方案、统计分析、伦理、知情同意书

研究者手册

在模块1中

在临床部分

没有要求提交

质量研究要求

ICH的技术指导原则

中国的技术指导原则

中国的技术指导原则

临床研究规范

GCP

GCP(未提出)

GCP、GLP

特殊要求

模块1中

化学药品IND申请(I、II期临床)药学研究信息汇总表

特殊编码2.4.P,  2.5.P

这些差别可能造成一定的困惑。比如在ICH CTD非临床资料中分别位于第3级和第5级的药效学试验资料和毒理学药物依赖性试验资料,在80号文的第一套资料中排在同级,难以体现产品开发中各种非临床研究的主次。再如为便于新药研发的多样性试验设计实施和数据对照审核,ICH要求以临床试验为单位,把研究方案与数据管理计划、知情同意书、试验数据库、统计分析报告做为子项编排在报告中,形成报告数与试验数相同的状态。而第一套系统把这些子项与试验报告本体并列,对创新药难以实现有效的统筹管理。80号文对申报文件的综述或研究信息汇总表,没有像ICH一样明确提出模块2的数据结论必须出自模块3、4、5,也没有对篇幅和文件数的限制要求,难以体现CTD数据溯源和提炼结论的金字塔精神。还有对注册申报中内容与形式的统一缺乏明确的规定。比如在第一套系统中未明确要求执行《药物临床试验质量管理规范》,对有大量临床试验的1类新药,该规范显然是非常必要的。
80号文规定只适用于化学药品,并且对不同类化药产品要求提交两套不同的文件,又对境内外药品要求不同。这样过于个性化的要求与ICH的CTD的“Common” (通用)精神相违背,不足以重点强调以质量可控性、安全性和有效性审查药品上市的科学原则,没有为中国制药业走向国际提供最佳的条件。假如在美国已上市的一个原研药尚未在中国上市,但在韩国有个仿制药,一个中国药企也在仿制。这三个药品同时申报在中国上市时,美国药品属于5.1类,可以提交ICH全套CTD文件;韩国药品属于5.2类,需要提交第二套文件;而中国药品属于3类药,需要提交第一套文件。对于同样药品的提交文件无论从格式还是内容上都不同,会造成研发、申报与审核上不必要的障碍。
注册申报文件系统作为药品监管的重要组成部分,涉及到研发、生产、临床、信息、审评,乃至上市后等方方面面,关系到中国制药业在国际上的地位和十几亿中国人民的健康事业。在政府的高度重视下,我国的药品注册申报系统正在不断完善中,以科学的方法和严谨的态度建设和使用这个复杂庞大的信息系统是所有业内人士的共同职责。好在ICH已经有十多年CTD的成功经验,“Common” (通用)的理念已经普及到ICH之外许多国家对药品的监管制度。借鉴ICH的CTD可以使我们少走弯路,而不必被调侃称中国的CTD是“China Technical Document”不是“Common Technical Document”。
姚遥:(PhD,RAC,CQA)国家食药监总局高研院特聘专家。

(责任编辑:DRUGGCP.NET)
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