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邀姚谈药 ▎02:对历史断层的反思

2015年10月12日来自:药物临床试验网 作者:姚遥 点击:
我要操作

 
        耳熟能详的《地道战》、《地雷战》……
  20多年前东京街头目睹好战分子身穿鬼子军服歇斯底里……
  9月3日天安门广场上空前壮观的大阅兵……
  日寇在中国令人发指的细菌战和活体试验……
  《纽伦堡准则》、《赫尔辛基宣言》和ICH的GCP……
  中国最近的临床自查药政改革……
  9月19日日本通过《新安保法》……
  这些片段组成的拼图在眼前呼之欲出,9月29日安倍晋三在联大宣称日本对世界和平贡献的嘴脸却挥之不去。
 
  教科书上习惯把抗日战争的开始定在1937年卢沟桥事件,其实早在1931年,日本关东军就在哈尔滨市郊组建了731部队。由3000多名细菌专家和技术人员负责研制和生产细菌武器,到抗战胜利前的15年里,残忍地用鼠疫、伤寒、霍乱、炭疽等细菌和毒气,进行惨无人道的活人实验和活体解剖,屠杀了上万的抗日志士和健康平民。在1937至1942年间,731部队共生产了1700余枚细菌炸弹,用于污染土壤和播撒细菌云雾,以及通过创口感染造成伤亡的碎片弹药等。日本进攻内蒙古、浙江、江西、湖南、云南等地期间,在战场内外大面积使用了这些细菌武器,给中国广大民众造成了长达数十年的灾难。
 
  在欧洲战场上,德国纳粹召集了众多医生和科学家,为了研究在战争环境里的生存条件,由盖世太保总管直接操纵,在集中营对犹太人和各国战俘进行了多项残暴的人体实验。从1941年至1945年,纳粹做过的人体试验包括在Dachau集中营实施的变气压试验、冷冻试验和喝海水试验;在Dachau、Sachsenhansen、Natzweiler、Buchenwald四个集中营进行的疟疾、黄疸、伤寒感染试验;在Ravensbrueck集中营对女性造成模拟战争伤情后做的骨骼肌肉神经再生试验;对俄国人、波兰人和犹太人实施的绝育试验;还有毒气毒药燃烧弹试验和双胞胎试验等,受害致死者达数千人。
 
  日本731部队在中国与纳粹在集中营的所作所为惊人地相似:都是以制造大面积杀伤武器为目的,或以寻找极端环境下士兵的生存方式为借口。双方所有的人体试验都是绝密军事行动。恶贯满盈的731部队由陆军中将医学博士石井四郎为首,在集中营实施人体试验的纳粹由受过高等农业教育并热衷于优秀人种繁殖计划的党卫军头目希姆莱为首。731部队里有200名生物医学博士,在纽伦堡法庭受审的24名纳粹医生智商都在100以上,最高为143,堪称天才。70多年前欧亚战场上曾经的那些高智商屠杀,都是以平民或战俘的生命为代价。他们在不知情未同意的情况下,被迫成为以科学发现为名,以灭绝人种为实的人体试验的牺牲品。

国和日本相继投降后,1945年9月2日第二次世界大战结束。但是德日战犯的命运却出现了截然相反的结果。11月联军在纳粹党的诞生地纽伦堡组建军事法庭,开始了对德国战犯的审判。美国派出了两名法官、一名公诉人和大批军警。纳粹人体试验的罪恶被昭示天下,10名战犯被宣判死刑立即执行(图1)。同时法庭在医生和生物科学家的参与下,制定了著名的纽伦堡准则(Nuremberg Code)。准则超出了对战争杀戮的限制,从伦理角度禁止一切非人道主义的人体试验,成为国际公认的指导临床医学实验的基本原则。
 
图1 1946年纽伦堡法庭

Nuremberg Code
1. The voluntary consent of the human subject is absolutely essential. 
2. The experiment should be for good of society.
3. The experiment should be based on the results of animal experimentation. 
4. The experiment should avoid unnecessary physical and mental suffering and injury. 
5. No experiment should be conducted, if it is to believe that death or disabling injury will occur. 
6. The degree of risk should never exceed the humanitarian importance.
7. Adequate facilities should be used to protect the subject against injury, disability, or death. 
8. The experiment should be conducted only by scientifically qualified persons. 
9. The human subject should be at liberty to bring the experiment to an end. 
10. The scientist in charge must be prepared to terminate the experiment, if it is likely to result in injury, disability, or death.

本731部队在战败时杀光了在押的所有人员,销毁了实验设施,双手沾满被害者的鲜血,带上所有实验数据,回到日本以民族英雄的荣誉安享晚年(图2)。美国得到了日本在华的所有人体实验数据,并以此为交换,免除了对日本战犯的追究和审判。回到日本的731部队成员中,还有人以活体实验的成果获得博士学位。中国政府放弃了向日本的战争索赔,进入内战。在美国的扶持下日本经济开始复苏,制药业也迅速发展,很快加入了国际制药业的主流。日本教科书公然否认731部队和南京大屠杀的存在,日本民众每年8月以原爆受害者自居回顾二战,政府首脑则从未间断过参拜二战阵亡将士。
 

图2 日本731部队合影
 
  事情并未到此结束。对人体医学试验的伦理规范和法律政策在工业发达国家继续发展着。在《纽伦堡准则》的基础上,1964年世界医学协会发布《赫尔辛基宣言》。该宣言比《纽伦堡准则》更加全面、具体和完善地规定了涉及人体对象医学研究的道德原则,是以医学工作者为执行者,包括以人作为受试对象的生物医学研究的伦理原则和限制条件,是关于人体试验的国际规范性文件。到2013年,《赫尔辛基宣言》已再版过7次。
 
  在对一系列如囚犯、孤儿、黑人等弱势群体进行非人道临床试验的反省后,美国把对受试者的保护特别是对知情同意书的要求,写入了1962年升版的《联邦食品药品化妆品法》和联邦法规45 CFR 46,以及21 CFR 50、54、56、312、314。该法律和法规迄今在对于保护受试者的要求,特别是知情同意书的内容有多次更新。体现了在以人为本进行的各种科学试验中,对受试者权益保护的强制手段的不断升级。
 
  1990年欧美日的政府药审机构和药企联合会共同组织了ICH。1996年ICH发布GCP技术指导原则,为欧美日共同遵守。ICH的GCP以《赫尔辛基宣言》为基础,在伦理委员会、研究者、申办者、研究方案、研究者手册等多个层面上,阐述了临床试验中以保护受试者权益和保证数据真实完整为核心的药物临床试验质量管理规范。ICH的GCP同时适用于向欧盟、美国和日本申报上市的所有人用药产品,并成为国际制药界公认的先进准则。2014年,ICH着手更新GCP,希望把十多年来的临床医学科学的最新进步融入临床试验的质量管理规范。
 
  中国在1999年发布了《药品临床试验管理规范》,2003年发布被称为中国版的GCP《药物临床试验质量管理规范》,同时废止1999年版的《药品临床试验管理规范》。2003年的中国GCP参照了ICH的GCP的条款,但作为其制定依据的《赫尔辛基宣言》是2000年版的,不像ICH的GCP不绑定被参考的《赫尔辛基宣言》版本。因而随着《赫尔辛基宣言》的不断再版,2003年的中国GCP早已过时。在具体条款上中国的GCP不如ICH的GCP具体,比如对试验方案没有要求必须说明在试验伦理上的考虑,没有包括对研究者手册的规定。它也不像美国的情况,在承认ICH的GCP之上,还要求执行更为详细的本国法律法规政策,比如在知情同意书中强制加上临床试验登记的信息。中国人口基数巨大,基因信息丰富,早已成为临床试验受试者的资源大国之一,为各跨国药企和药业开发商青睐。但是中国的现行GCP远不能满足保护本国受试者的需要,亟待更新。
 
  前述事实:战后德国清算战犯深刻反省,与欧洲邻国共同和平发展,成为欧盟主要成员。日本731部队的战争罪行丝毫不逊于纳粹,而这些罪行被国际社会一笔勾销,中国也对之既往不咎。ICH 的GCP是“HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE”,这里的三方之一就是日本,也就是说日本从制造细菌武器的侵略者摇身一变,成为制定GCP的核心成员国之一。
 
  继续演绎:2014年4月24日,日本首相安倍晋三在编号为“731”的教练机上作秀(图3),笑容中出现了“731”魔鬼的阴魂!2015年9月19日,日本通过《新安保法》改变了战后70年来的国防政策,松绑自卫队出兵海外的限制。国际舆论的暧昧反应正在给日本军国主义的复活打开绿灯。2015年9月29日,安倍晋三在第70届联大就日本对国际和平的贡献作演讲(下表)。日本竟然奇迹般同时在扮演两个相反的角色!
 
 

图3 安倍晋三乘坐日本自卫队“731”号教练机
 

也许我们无法干涉日本通过新法律,也许我们无法驳斥安倍晋三的演讲,但是无论如何我们只在抗战剧里缅怀70年前的先烈是不够的。我们应该有权利保护自己的老百姓,吸取教训把现在该做的事情做好。731部队从中国撤出50年多后,中国才出现第一部近似ICH GCP的临床试验法规。在这50多年的巨大历史断层里中国都在忙乎啥了?
 
作为细菌武器的受害国为什么会在人道主义政策上落伍这么久?
这50多年在中国实施过多少临床医学试验?
都是怎么实施的?对受试者是怎么保护的?
有多少人签过知情同意书?
每一份知情同意书是否解释清楚了试验可能发生的风险?
每位受试者对知情同意书的内容是否都明白?
每个试验对数据的真实性和完整性是怎么考量的?
多少上市的药品有可以信赖的临床试验数据支持?
中国50多年没有GCP的根本原因是什么?
这个原因是否不复存在?
最近的临床自查能否堵上过去造成的漏洞?
中国的新版GCP何时能出台?会是啥样?
往深处探究,令人难以释怀……
 
……
 
姚遥:(PhD,RAC,CQA)国家食药监局高研院特聘专家。

 
 

 

(责任编辑:DRUGGCP.NET)
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